2023下半年有望上市的重磅药
2023 年已过一半，据 Insight 数据库显示，上半年国内首次获批上市 65 款新药（含改良新，不包括新适应症获批）。2023 年下半年 NMPA 又将批准多少款新药？
以下，Insight 综合当前上市申请中的新药项目和平均审评时长，展望下半年有望获批的创新药（排名不分先后）。
来自：Insight 整理
- 礼来：替尔泊肽
2022 年 9 月，礼来制药的 GLP-1R/GIPR 双重激动剂「替尔泊肽注射液」2 型糖尿病适应症在国内申报上市。
替尔泊肽最早于 2022 年 5 月在美国获批糖尿病适应症，到 2023 年 Q1 上市未满一年，已经斩获 5.685 亿美元的单季度销售额。据礼来此前提供的替尔泊肽相较于已上市两大 GLP-1 类药物度拉糖肽和司美格鲁肽的处方增长趋势，可以看出其放量速度是远超的。
仅仅 2 型糖尿病单独适应症就有如此威力，在肥胖症、OSA、NASH 等代谢领域适应症连番登场之后，替尔泊肽的未来潜力显然是不可限量的。
单从肥胖症来看，今年 4 月，礼来宣布基于其肥胖症 III 期临床的积极结果，即将完成在美国地区上市申请的滚动递交。在针对肥胖症适应症的 SURMOUNT-02 III 期研究结果显示，15 mg 高剂量替尔泊肽在 72 周实现 15.7% 的减重效果，即在基线 100.7 kg 的体重下减重 15.6 kg。
而在国内，礼来也在积极推进减肥适应症进展。今年 2 月，礼来宣布替尔泊肽（Tirzepatide）在中国肥胖或超重成人中开展的 III 期试验 SURMOUNT-CN 达到主要终点和所有关键性次要终点。
- 诺华：长效 RNAi 降脂药
2022 年 11 月 ，诺华 Inclisiran 注射液在国内申报上市（受理号：JXHS2200110），有望于今年下半年获批。
Inclisiran（研发代号：KJX839）是诺华以 97 亿美元收购 TMC 获得的一种靶向 PCSK9 长效 RNAi 降脂药，每年仅需皮下注射给药两次即可有效地降低血液循环中低密度脂蛋白 LDL-C 的水平，达到降低血脂的效果。
相较于目前上市的 PCSK9 靶向抗体药和他汀类降脂药每两周一次或每月一次的给药频率，Inclisiran 在患者依从性方面有着独一无二的治疗优势。
此前诺华披露的 ORION 系列研究显示，对于使用最大耐受剂量的 LDL-C 降低疗法后 LDL-C 水平仍高于目标值的患者。与安慰剂组相比，接受治疗 Inclisiran 治疗的患者 LDL-C 从基线至第 510 天的平均降幅可达 50%～52% 。
ORION-10、ORION-11 研究结果
来自：Insight 数据库
而对于伴随脑血管疾病（CeVD）和多血管疾病（PVD）ASCVD 患者，诺华在 2021 年 9 月公布的 ORION-9、ORION-10 和 ORION-11 研究试验的两项汇总事后分析的结果也表明，每年接受两次 Inclisiran 治疗，可有效且持续地降低 ASCVD 亚组患者（CeVD、PVD）的 LDL-C 水平。
在 2022 AHA 年会上，诺华还公布了为期 4 年的 II 期开放标签 ORION-3 扩展试验结果：Inclisiran 可在 4 年内持续有效降低 ASCVD 或 ASCVD 等危症患者的 LDL-C 水平。这些患者之前在接受最大耐受他汀类药物治疗后，LDL-C 仍然升高。
在安全性方面，治疗 4 年后，Inclisiran 耐受性良好，安全性特征与既往 18 个月的 III 期研究 LDL-C 降低一致。最常见的药物相关治疗后出现的不良事件为全身性疾病及注射部位各种反应，大多数为轻度至中度。
据诺华财报，凭借优异的临床优势，刚于 2021 年底获 FDA 批准上市的 Inclisiran（Leqvio）2022 Q1 销售额已超过 2021 年全年，且 2022 年全年销售额已达 1.12 亿美元。
来自：诺华财报
从放量速度来看，据诺华评估，Inclisiran 与沙库巴曲+缬沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年销售额已达 46.44 亿美元，有望成为诺华的下一个核心增长点，市场潜力无限。
来自：诺华财报
- 正大天晴：2 款 ALK 抑制剂
正大天晴在 2022 年申报上市的 2 款 ALK 抑制剂也离获批节点不远了。
正大天晴布局的 TQ-B3101 和依奉阿克（TQ-B3139）均为 ALK/MET/ROS1 抑制剂 ，正分别针对 ROS1 阳性和 ALK 阳性 NSCLC 推进上市审评进程，预计 2023 年 Q4 获批。
此前正大天晴曾披露 TQ-B3101 一线治疗 ROS1 阳性 NSCLC 的 II 期临床数据（登记号：NCT03972189），结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的 ORR 为 78.4%（95%CI，69.6-85.6），mPFS 为 15.6 个月（95%CI，10.2-27.0）。
TQ-B3101 试验结果
来自：Insight 数据库
TQ-B3139 是正大天晴与首药控股联合开发的，由首药控股负责化合物分子的设计与优化，经过验证的临床前候选化合物转交天晴进行临床阶段开发，双方共同享有知识产权。
2022 ESMO 会上曾披露依奉阿克对比克唑替尼一线治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 的 III 期临床 TQ-B3139-III-01 试验数据。该研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。
结果显示，依奉阿克组 mPFS（IRC 评估）显著优于克唑替尼组（NR vs 11.89m；HR = 0.46，p<0.0001），合并 TP53 突变的患者同样可以从依奉阿克治疗中获益（mPFS：11.93m vs 7.85m，HR = 0.47）。IRC 评估的 ORR 为 81.68% vs 69.92%，同时依奉阿克组具有更持久的疗效（mDoR：NR vs 12.68m，p= 0.0014）。
NCT04009317 试验结果
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三代 EGFR-TKIs：瑞泽替尼、Limertinib、奥瑞替尼
在第一梯队三代 EGFR-TKIs 奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼之后，国内第二梯队的 4 家在 2021 年度相继报上市，而在今年 5 月贝达药业贝福替尼也已获批上市，其余三款预计将在今年下半年获批。
- 石药集团/倍而达药业 · 瑞泽替尼
甲磺酸瑞泽替尼（BPI-7711）是一款不可逆、高选择性的第三代小分子 EGFR-TKI，对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。研究表明，BPI-7711 在体外细胞实验中对 EGFR(T790M/L858R、外显子 19 缺失) 基因突变的非小细胞肺癌表现出明显的抗肿瘤活性，且有效抑制浓度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制浓度低 35 倍以上，体现了较好的安全性。
2021 年 3 月，石药集团与倍而达药业订立产品授权及商业化协议，获得 BPI-7711 在中华人民共和国（包括香港特别行政区和澳门特别行政区，但不包括台湾地区）的商业化授权。2021 年 5 月，倍而达药业向 NMPA 递交了新药上市申请。Insight 数据库显示，5 月 23 日该项上市申请已经离开补充资料任务。
上市申报时光轴（局部）
来自：Insight 数据库
2022 年 ASCO 大会上公布了瑞泽替尼的 IIb 期临床试验数据。结果显示，BICR 评估的 ORR 为 64.6%（95%CI，58.0-70.8），DCR 为 89.8%（95%CI，85.1-93.4），脑转移患者（N=91）的 ORR 为 69.0%（95%CI，49.2-84.7）。除此之外，瑞泽替尼作为一线疗法的 II 期临床结果也已经公布，详见下图。
瑞泽替尼临床试验结果
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- 奥赛康药业 · Limertinib
ASK120067（Limertinib）是奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的高选择性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
据 Insight 数据库显示，ASK120067 最早于 2017 年获得临床批件，2018 年启动临床试验。2021 年 11 月 16 日，其上市申请获 CDE 受理。目前正在第一轮补充队列中。
上市申报时光轴（局部）
来自：Insight 数据库
据 2022 ASCO 数据显示，ASK-LC-120067-I/II-IIb 关键临床研究共计入组 301 例受试者，患者临床获益明显。经第三方独立影像评估（IRC）的客观缓解率（ORR）为 68.8%（95%CI，63.2-74.0）；IRC 评估的中位无进展生存期 (PFS) 为 11.0 个月（95%CI，9.7-12.4）。
同时，脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者 IRC 评估的 ORR 为 64.6%（95%CI，54.4-74.0），mPFS 为 9.7 个月（95%CI，5.9-11.6）。ASK120067 片主要不良反应为 EGFR 靶点常见不良反应，患者耐受性较好。
来自：Insight 数据库
与其他三代 EGFR-TKI 一样，ASK120067 也同样布局了一线适应症，于 2019 年 8 月公示启动了相应 III 期临床（CTR20191523）。
偏头痛：CGRP靶点 3 位重点参与者开启中国上市进程
针对 CGRP 拮抗剂，此前国内尚未有获批上市的，但自 2022 年开始，该类药物在国内开始密集上市申报，从诺华的 Erenumab，到礼来的 Galcanezumab，再到辉瑞的 Rimegepant（瑞美吉泮），今年这 3 款产品均有望获批。
- 诺华/安进 · 依瑞奈尤单抗
2022 年 4 月 ，诺华与安进合作开发的偏头痛新药依瑞奈尤单抗/Erenumab 在国内提交上市申请并获受理（受理号：JXSS2200012）这也是国内首款申报上市的抗 CGRPR 单抗。
Erenumab（AMG334）最早由安进开发，是一种全人源 IgG2 单抗，通过结合并拮抗 CGRP 受体功能来治疗偏头痛。2015 年 8 月，诺华与安进达成合作，共同开发阿尔茨海默病和偏头痛领域新药，其中就包括了 Erenumab；2017 年 4 月，两家公司扩大了针对 Erenumab 的全球合作，共同在美国开发 Erenumab，安进保留在日本的独家商业化权利，而诺华则在世界其他地区商业化该产品。
来自：Insight 数据库
2021 年 3 月，诺华宣布 DRAGON III 期研究取得积极结果达到主要终点。这是一项随机双盲、多中心、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 Erenumab 预防性治疗成人慢性偏头痛的有效性和安全性。该研究共入组 557 例患者，以亚洲为中心、中国人群为主。
结果表明，Erenumab 70 mg 组在 12 周双盲治疗期最后 4 周相比基线降低每月偏头痛天数（MMD）疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。此外，Erenumab 70 mg 组每月偏头痛天数相比基线减少 50% 以上的应答率显著高于安慰剂组。同时，Erenumab 的安全耐受性特征与安慰剂组相似，未发现新的安全性问题。
DRAGON 试验结果
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- 辉瑞 · Rimegepant
辉瑞在 2021 年 11 月以总额 12.4 亿美元与 Biohaven 达成合作，获得了两款 CGRP 拮抗剂的权益，包括口服偏头痛药物 Rimegepant（Nurtec® ODT）在美国以外的权益。
Rimegepant 通过可逆地阻断 CGRP 受体来靶向偏头痛的关键成分，从而抑制导致偏头痛发作的生物级联反应。
2020 年 2 月，该药在美国首次获批，2021 年 5 月又获批扩展适应症，是首个同时获批用于成人偏头痛急性和预防性治疗的口服 CGRP 受体拮抗剂。此后，于 2022 年 4 月在欧洲获批上市。
2022 年 2 月，Biohaven 和辉瑞共同宣布 Rimegepant 用于治疗急性偏头痛的 3 期临床试验达到了有效性和安全性的共同主要终点。这是 Rimegepant 用于急性偏头痛治疗的第 4 个积极 3 期临床研究，同时也是首个在亚太地区进行的研究。
该研究是一项随机、多中心 3 期临床研究（登记号：NCT04574362），共纳入 1431 名成人患者，其中近 80% 的受试者入组来自中国，其余约 20% 在韩国。
研究结果显示，在单次口服给药 2 小时后达到了无疼痛 (p<0.0001) 和最烦人的偏头痛相关症状 (MBS，包括恶心、畏声或畏光) 的共同主要终点 (p<0.0001) 。在该研究中，单次口服 75 mg 的 Rimegepant 可显著缓解偏头痛症状，并在 2 小时后恢复正常功能，并为许多患者提供持续长达 48 小时的持续疗效。
安全性方面，Rimegepant 在研究参与者中显示出良好的安全性和耐受性，这与美国先前的临床试验结果一致。
NCT04574362 临床试验结果
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- 礼来 · Galcanezumab
2022 年 7 月，礼来 CGRP 单抗 Galcanezumab 注射液在国内的上市申请获受理（受理号：JXSS2200028）。
Galcanezumab （商品名：Emgality）最早于 2018 年 9 月获 FDA 批准上市，用于预防性治疗成人偏头痛。此后，于 2019 年 6 月，新适应症再获 FDA 批准，用于治疗成人发作性丛集性头痛（ECH）。
2021 年 9 月，礼来中国宣布，Galcanezumab 用于预防性治疗成人发作性偏头痛的全球多中心 III 期 CGAX 研究取得积极主要研究结果。CGAX 研究在主要研究终点和全部 4 个关键次要终点与既往完成的所有 Galcanezumab 全球研究结果高度一致。
在主要研究终点每月头痛天数 (MHD) 上，CGAX 研究显示 Galcanezumab 治疗组显著优于安慰剂组。在四个评估偏头痛对功能影响的关键次要终点，MSQ 评分（生活质量评分）、50% 缓解率（头痛天数较基线水平改善达到 50% 或以上的患者比例）、75% 缓解率和 100% 缓解率上，CGAX 数据同样显示治疗组优于安慰剂组，与全球已完成的主要研究结果一致。
CGAX 研究结果显示 Galcanezumab 的安全性良好，不良事件的严重程度多为轻度到中度，未发生严重不良事件或死亡事件，安全性结果与已知 Galcanezumab 全球安全性特征一致。
除以上提及的 10 款新药外，李氏大药厂首克注利单抗、科伦药业泰特利单抗、罗氏长效 C5 补体抑制剂珂罗利单抗以及辉瑞 JAK 抑制剂利特昔替尼等均有望今年下半年获批上市。
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